เดิมพื้นที่เขตหลักสี่อยู่ในเขตการปกครองของสำนักงานเขตบางเขน ต่อมาบริเวณนี้ได้รับการโอนย้ายไปอยู่ในเขตการปกครองของสำนักงานเขตดอนเมือง ซึ่งได้รับการจัดตั้งขึ้นในปี พ.ศ. 2532 ต่อมาในพื้นที่เขตดอนเมืองมีประชากรหนาแน่นมากขึ้น เพื่อความสะดวกในการปกครองและการบริหารงานราชการ จึงได้มีประกาศกระทรวงมหาดไทย เปลี่ยนแปลงพื้นที่เขตดอนเมืองและจัดตั้ง เขตหลักสี่ เมื่อวันที่ 14 ตุลาคม พ.ศ. 2540 โดยแบ่งพื้นที่ทางทิศใต้ของเขตดอนเมืองมาจัดตั้งเป็นพื้นที่ของเขต ปัจจุบันในเขตมีชุมชนทั้งหมด 52 ชุมชน แบ่งเป็นเคหะชุมชน 33 ชุมชน ชุมชนแออัด 11 ชุมชน และชุมชนหมู่บ้านจัดสรร 8 ชุมชน

ที่ตั้งและอาณาเขต

ตั้งอยู่บริเวณทางฝั่งตะวันออกของแม่น้ำเจ้าพระยาหรือฝั่งพระนคร มีอาณาเขตติดต่อกับพื้นที่การปกครองต่าง ๆ เรียงตามเข็มนาฬิกา ดังนี้

ทิศเหนือ ติดต่อกับเขตดอนเมือง มีคลองตาอูฐ คลองเปรมประชากร และคลองวัดหลักสี่เป็นเส้นแบ่งเขต
ทิศตะวันออก ติดต่อกับเขตบางเขน มีคลองถนนเป็นเส้นแบ่งเขต
ทิศใต้ ติดต่อกับเขตจตุจักร มีคลองบางเขนเป็นเส้นแบ่งเขต
ทิศตะวันตก ติดต่อกับอำเภอเมืองนนทบุรีและอำเภอปากเกร็ด (จังหวัดนนทบุรี) มีคลองประปาเป็นเส้นแบ่งเขต

ที่มาของชื่อเขต

ในสมัยพระบาทสมเด็จพระจุลจอมเกล้าเจ้าอยู่หัว มีการขุดคลองต่าง ๆ เพื่อเป็นทางลัดสู่จังหวัดต่าง ๆ ที่อยู่รอบนอกพระนคร โดยจะกำหนดหลักบอกระยะทางของคลองที่ขุดทุกระยะ 100 เส้น หนึ่งในคลองเหล่านั้นก็ได้แก่ คลองเปรมประชากร ซึ่งขุดเชื่อมไปยังอำเภอบางปะอิน จังหวัดพระนครศรีอยุธยา ชุมชนที่ตั้งอยู่ที่หลักบอกระยะที่ 4 ของคลองนี้ จึงมีชื่อเรียกว่า "บ้านหลักสี่" ซึ่งชื่อหลักสี่นี้ ได้นำมาใช้เป็นชื่อสถานที่อื่น ๆ ในบริเวณนั้นอีก คือ วัดหลักสี่ สถานีรถไฟหลักสี่ และสี่แยกหลักสี่ (จุดตัดระหว่างถนนวิภาวดีรังสิตและถนนแจ้งวัฒนะ)